載脂蛋白比值是心血管疾病發(fā)生率的一個(gè)參考指標(biāo)
發(fā)布日期：發(fā)布時(shí)間：2023-01-04 13:22:07
血脂的治療是冠心病的防治的核心，對(duì)于控制血脂大家可能最先想到的就是控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），查看血脂檢驗(yàn)單時(shí)，LDL-C是大家最先也盯得最緊的指標(biāo)。
對(duì)于膽固醇的治療，前面小黑屋推送有過(guò)系列詳細(xì)的介紹，簡(jiǎn)言之，他汀類藥物仍然是基石，PCSK9抑制劑則是新晉的明星藥物，是目前心血管領(lǐng)域的熱門議題之一；此外未來(lái)還可能有降脂核武器——新型小干擾RNA降脂藥物inclisiran閃耀登場(chǎng)，關(guān)于其對(duì)心血管疾病的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防作用的大型臨床試驗(yàn)正如火如荼地進(jìn)行，讓我們拭目以待。
這里我們暫時(shí)放下LDL-C的討論，在血脂檢驗(yàn)單的角落當(dāng)中，有一個(gè)指標(biāo)——甘油三酯（TG）會(huì)偶爾升高從而引起我們的關(guān)注，而之前也曾有同學(xué)問(wèn)過(guò)小編，TG高了怎么辦？
近期，備受矚目的降甘油三酯試驗(yàn)PROMINENT研究結(jié)果公布，并發(fā)表在了臨床研究頂刊N Engl J Med上。對(duì)于降甘油三酯到底能否降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的話題也重新出現(xiàn)在了人們的熱議當(dāng)中。
在這里，小編總結(jié)指南和文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)，和大家聊一聊甘油三酯的故事。
甘油三酯是心血管疾病的maker
還是marker？
TG主要存在于人體的脂肪組織中，血漿TG主要存在于富含TG的脂蛋白中，包括乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）及其殘余物當(dāng)中。因此，血漿TG濃度反映了循環(huán)中含有ApoB的富含TG的脂蛋白的濃度。
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流行病學(xué)研究
許多研究表明血漿TG水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾�。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)納入61項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析證實(shí)，高TG水平與心血管疾病和全因死亡相關(guān)。
此外，在即使使用他汀控制LDL-C后，高TG患者的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)依然較高。但在另一項(xiàng)研究當(dāng)中，在調(diào)整非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C，所有ApoB脂蛋白的總濃度的估計(jì)值）后，這種關(guān)聯(lián)變?yōu)榱恪?/p>
同樣，當(dāng)測(cè)量non-HDL-C的單位變化時(shí)，用貝特類降低 TG 可降低 CV 事件的風(fēng)險(xiǎn)與降低LDL-C的療法是相同的，表明血漿TG對(duì)ASCVD的影響可能是由non-HDL-C中的富含TG的脂蛋白濃度的變化所介導(dǎo)。
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基因?qū)W證據(jù)
孟德?tīng)栯S機(jī)化研究表明，血漿TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)可能是因果關(guān)系；然而，必須謹(jǐn)慎解釋這一證據(jù)，因?yàn)閹缀跛信cTG相關(guān)的基因變異也同樣與HDL-C、LDL-C或Lp（a）相關(guān)。
最近的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究表明，降低TG脂蛋白脂肪酶（LPL）變異和降低LDL-C的LDL受體變異對(duì)每單位ApoB變化的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)具有相同的影響，這表明所有含ApoB的脂蛋白對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)具有相同的影響。并且在多變量孟德?tīng)栯S機(jī)化分析中，在調(diào)整ApoB的差異后，甘油三酯水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)變?yōu)榱恪?/p>
這些研究強(qiáng)烈表明，富含TG的脂蛋白及其殘留物對(duì)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的因清風(fēng)消痛膠囊 成分果效應(yīng)是由含ApoB顆粒的循環(huán)濃度決定的，而不是由TG含量本身決定的。
簡(jiǎn)言之，血脂化驗(yàn)單角落中的TG含量，更像是ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的marker。
降甘油三酯的臨床試驗(yàn)
目前臨床上降甘油三酯的藥物主要有貝特類藥物和n-3脂肪酸。當(dāng)然，他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑等也能一定程度上降低甘油三酯。
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n-3脂肪酸
n-3脂肪酸主要活性成分是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），高純度2-4g/天的n-3脂肪酸單用或連用貝特類藥物能降低TG達(dá)30%~40%。
但n-3脂肪酸潛在的機(jī)制知之甚少，它可能能夠部分與氧化物酶激活型增殖體受體（PPAR）相互作用并和ApoB的分泌減少有關(guān)。
一項(xiàng) Cochrane meta 分析納入了來(lái)自79項(xiàng)試驗(yàn)的112 059名受試者，報(bào)告n-3脂肪酸對(duì)總死亡率（HR 0.98，95% CI 0.90–1.03）或心血管事件（HR 0.99，95% Cl 0.94–1.04）沒(méi)有影響，但可降低冠心病事件（HR 0.93，95% Cl 0.88–0.97）。
而在2019年，一項(xiàng)關(guān)于使用一種新型純化的EPA乙酯，即二十碳五烯乙酯 (icosapent ethyl，IPE) 減少心血管事件的重磅臨床試驗(yàn) (REDUCE-IT)發(fā)布在了N Engl J Med上。
研究納入了來(lái)自11個(gè)國(guó)家的患有心血管疾病或糖尿病以及存在至少一個(gè)額外心血管危險(xiǎn)因素的8179名患者，同時(shí)基線時(shí)所有患者LDL-C水平為1.06-2.59 mmol/L，TG水平為1.52 -5.63 mmol/L，并且均接受固定劑量的他汀類藥物治療至少4周。將患者隨機(jī)分配到接受IPE治療（2g/次，每天兩次）或者安慰劑治療中。研究結(jié)果顯示IPE顯著降低首清風(fēng)消痛多少錢一盒次發(fā)生主要不良心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%。
（REDUCE-IT研究主結(jié)果）
基于上述結(jié)果，2019年及2021年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局分別批準(zhǔn)IPE（Vascepa）降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥，并被多個(gè)國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南及共識(shí)推薦用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。
而在2021年由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士牽頭，億騰醫(yī)藥發(fā)起，在我國(guó)高甘油三酯血癥患者進(jìn)行的Vascepa中國(guó)臨床三期研究，也進(jìn)一步證實(shí)了Vascepa在中國(guó)患者中的有效性和安全性。
相信不久的將來(lái)就能惠及我國(guó)患者。
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貝特類藥物
貝特類藥物主要是通過(guò)激活核受體（過(guò)氧化物酶激活型增殖體受體，PPAR）來(lái)起作用，各類貝特藥物具體效果不同，影響程度高度依賴基線基質(zhì)水平，但估計(jì)能使TG水平降低50%，LDL-C水平降低≤20%，HDL-C 水平升高 ≤20%。
2005年公布的FIELD研究（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）和2010年公布的ACCORD研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）是早期兩項(xiàng)大型探究非諾貝特降甘油三酯的臨床試驗(yàn)。
在FIELD研究中，納入了9795例年齡在50-75歲、未接受他汀治療、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高、血脂異常的2型糖尿病人群，并將患者隨機(jī)分配到接受非諾貝特單藥或者安慰劑治療中。
而在ACCORD血脂研究中，5518例心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的2型糖尿病患者隨機(jī)接受辛伐他汀加非諾貝特或者安慰劑治療。
遺憾的是，這兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)都沒(méi)有獲益（FIELD主終點(diǎn)是非致死性心梗和冠心病死亡；ACCORD主終點(diǎn)是非致死性心梗，非致死性中風(fēng)和心血管死亡）。
�。ㄗ髨D：FIELD研究結(jié)果；右圖：ACCORD血脂研究結(jié)果）
而在其他的臨床試驗(yàn)研究中，如2003年的LEADER研究（Lower 清風(fēng)消痛蟲(chóng)草蝮蛇膠囊北京產(chǎn) Extremity Arterial Disease Event Reduction），納入患有下肢外周動(dòng)脈疾病的男性患者，使用苯扎貝特（bezafibrate）同樣未能使能心血管疾病患病率下降。
此外還有2009年的BIP研究（Bezafibrate Infarction Prevention Study）也同樣未能獲得陽(yáng)性結(jié)果。
但對(duì)FIELD研究和ACCORD研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)，在高甘油三酯（HTG）伴低HDL-C的患者亞組分析中，與安慰劑組相比，非諾貝特可顯著減少HTG伴低HDL-C患者的心血管事件。
這興許是告訴人們，降甘油三酯可能是在HTG伴低HDL-C人群中才能有心血管獲益。
相對(duì)應(yīng)地，一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲，在HTG伴低HDL-C人群中開(kāi)展降甘油三酯的臨床試驗(yàn)PROMINENT研究因此而生。
回到前言，降甘油三酯的重磅試驗(yàn)PROMINENT研究結(jié)果近期終于公布，并發(fā)表在了世界頂級(jí)雜志N Engl J Med上。
這項(xiàng)研究共納入10497例甘油三酯2.26~5.65 mmol/L、HDL-C≤1.03 mmol/L的糖尿病患者。包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防兩個(gè)隊(duì)列的受試者：一級(jí)預(yù)防（無(wú)心血管�。┠行浴�50歲、女性≥55歲，二級(jí)預(yù)防隊(duì)列為年齡≥18歲的確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病者。所有患者均已接受中等或高等強(qiáng)度他汀治療且LDL-C已達(dá)到目標(biāo)值以下。然后將受試者隨機(jī)接受佩瑪貝特（pemafibrate）或安慰劑治療。
但是令人遺憾的是！該試驗(yàn)結(jié)果并未能為貝特類藥物翻盤，這項(xiàng)納入結(jié)果提示使用佩瑪貝特降甘油三酯并未能降低高TG、低HDL的糖尿病人群的心血管事件發(fā)生率。
以上這些試驗(yàn)結(jié)果提示，貝特類藥物不應(yīng)用于降低他汀類藥物治療患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提示對(duì)于正在開(kāi)發(fā)的療法，單單降低甘油三酯而不降低ApoB（載脂蛋白B）水平可能是不夠的。
清風(fēng)消痛膠囊 （PROMINENT研究結(jié)果）
目前高甘油三酯患者藥物治療的臨床指南推薦
隨著一些重磅臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，相對(duì)應(yīng)地指南可能需要更新。
最后小編查閱2019年ESC/EAS血脂異常管理指南版對(duì)高TG患者的臨床指南治療推薦與大家一起學(xué)習(xí)。（值得注意的是，隨著PROMINENT研究的公布，貝特類藥物在心血管領(lǐng)域的地位將進(jìn)一步下降）
需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然當(dāng)空腹TG為>1.7mmol/L時(shí)CVD風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始增加，但僅當(dāng)在CVD高風(fēng)險(xiǎn)患者中TG為>2.3 mmol/L且無(wú)法通過(guò)生活方式措施降低 TG 時(shí)，才可考慮使用藥物降低TG水平。
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